I primi abitanti della zona furono i Liguri Magelli e gli Umbri.
In epoca romana, fu costruita una strada che attraversava l'Appennino, chiamata Via Flaminia militare. Questa strada seguiva i monti sopra Firenzuola, a un'altezza di oltre 800 metri. In seguito, la strada cadde in disuso. Alcuni punti di sosta divennero accampamenti, il più antico dei quali era il "castello di Castro" (oggi Castro San Martino).
All'inizio del XIV secolo, la Repubblica di Firenze decise di fermare il potere dei conti Alberti e degli Ubaldini, che erano feudatari nella zona degli Appennini settentrionali. Gli Ubaldini furono sconfitti e il loro territorio passò alla Repubblica. Nel 1306, il Comune di Firenze decise di fondare un nuovo centro abitato nei territori conquistati. La costruzione di "Castrum Florentiole" iniziò nel 1332 e la fortificazione fu documentata il 28 aprile 1373.
In epoca granducale, Firenzuola divenne un Comune autonomo grazie a Pietro Leopoldo nel 1776. Da allora, il suo territorio e la sua amministrazione sono rimasti gli stessi. Durante il plebiscito di annessione al Regno di Sardegna nel 1860, gli abitanti di Firenzuola votarono contro, preferendo un Regno separato.
Durante la Seconda Guerra Mondiale, a causa della vicinanza alla Linea Gotica (evidenziata in rosso)
Firenzuola e i dintorni furono teatro di combattimenti e bombardamenti. Tra il 1944 e il 1945, alcune famiglie del paese nascosero e proteggero dai rastrellamenti nazisti cinque membri di una famiglia ebrea.
Dopo la guerra, il paese rimase quasi completamente distrutto, il che accelerò il già avviato processo di spopolamento dell'area.
Il 10 agosto 1968, un meteorite cadde nella frazione Piancaldoli.
